Giovanni Giannelli ⁽¹⁾, Gianluca Smeraldi ⁽²⁾, Lidia Agostini ⁽³⁾, Marusca Stella ⁽³⁾

(1) Psichiatra. Primario in Medicina delle Farmacodipendenze, (2) Psicologo, (3) Psicologa. Specializzata in Dipendenze Patologiche.

Le benzodiazepine sono una classe di sostanze psicoattive introdotte nel 1960 per il trattamento dell’ansia e dei disturbi del sonno. La prima molecola sintetizzata fu il clordiazepossido, a cui seguì la sintesi di diazepam che fino alla metà degli anni ottanta fu la benzodiazepina più prescritta nel mondo. Oggi sul mercato esistono almeno 16 tipi diversi di benzodiazepine, che differiscono fra loro per velocità nell’indurre l’effetto psicoattivo e per la durata dello stesso. Le benzodiazepine ad azione breve, usate principalmente per la cura dell’insonnia, includono estazolam, oxazepam e triazolam. Le benzodiazepine ad azione intermedia-breve più utilizzate comprendono alprazolam e lorazepam. Le sostanze ad azione più prolungata, fra le quali le più utilizzate sono diazepam, clordemetildiazepam e prazolam, vengono impiegate principalmente nel trattamento generale dell’ansia. Il midazolam è disponibile solo in forma iniettabile per essere utilizzato in aggiunta all’anestesia. Il clonazepam è raccomandato per il trattamento delle crisi di panico. Il flunitrazepam, che produce effetti simili al diazepam, è diventata popolare come droga di abuso.

L’abuso di benzodiazepine è frequente fra i giovani che assumono la sostanza insieme ad altre droghe. Coloro che assumono cocaina o eroina assumono benzodiazepine ed altri depressivi per aumentare l’effetto acuto di tali sostanze. I soggetti dipendenti da alcool e oppioidi sono a più alto rischio di abuso e dipendenza da benzodiazepine. Spesso i pazienti in cura disintossicante per l’alcool o che seguono una terapia di metadone incominciano ad abusare di benzodiazepine.

In generale le benzodiazepine agiscono come ipnotici a dosi elevate, come ansiolitici in dosi moderate e come sedativi a basse dosi. L’assunzione di benzodiazepine in dosi elevate determina sedazione massiccia e può compromettere la lucidità mentale e la coordinazione motoria.

Le benzodiazepine hanno un effetto inibitorio generalizzato nel sistema nervoso centrale (SNC) attraverso l’aumento di acido gamma amino butirrico (GABA). A differenza dei barbiturici che determinano un aumento di GABA attraverso un effetto aspecifico sugli ioni Cloro (Cl-) della membrana sinaptica, le benzodiazepine si legano ad uno specifico recettore [1]. La presenza di un recettore specifico per le benzodiazepine nel SNC indica la presenza di un neurotrasmettitore endogeno che si lega a tali siti, del quale la sostanza imita l’attività. Tale neurotrasmettitore endogeno deve ancora essere isolato [1].

Il recettore per le benzodiazepine è associato al recettore GABA-A. Il recettore GABA-A è un complesso proteico etero-oligomerico composto da recettori per il GABA e per le benzodiazepine, associato ad un canale del Cloro. La stimolazione del recettore per le benzodiazepine aumenta la frequenza di apertura dei canali ionici del cloro in risposta al legame fra il GABA ed il recettore GABA-A [2]. Inoltre le benzodiazepine aumentano la quantità dei legami fra il GABA ed il suo recettore, mentre la presenza di GABA aumenta il legame delle benzodiazepine con il loro recettore. L’effetto globale della presenza delle benzodiazepine nel sistema nervoso centrale è un incremento dell’effetto dell’attività del GABA sul recettore GABA-A e l’aumento dell’attività GABA-ergica. Tale azione determina effetti comportamentali come sedazione ed effetti ansionlitici conseguenti all’assunzione di tali sostanze.

Le benzodiazepine, così come l’alcool e gli oppiati, interagiscono con il sistema noradrenergico abbassando l’attività del Locus Coeruleus, un nucleo localizzato nella parte caudale del ponte che contiene circa il 50% dei neuroni noradrenergici del SNC. Il locus Coeruleus contiene i recettori per le benzodiazepine, attraverso i quali la sostanza determina una riduzione del turnover noradrenergico.

L’attività ansiolitica della sostanza potrebbe essere legata anche alla sua azione farmacologica sul recettore per la serotonina 5-HT3 a livello dei nuclei del Rafe, una struttura mesencefalica prevalentemente serotoninergica che proietta al Locus Coeruleus esercitando un’azione inibitoria sul sistema noradrenergico.

In studi condotti su animali con il paradigma dell’autosomministrazione, si nota che il livello di autosomministrazione della sostanza è inferiore a quello dell’autosomministrazione di barbiturici [3, 4]. ]. Ciò significa che esiste un effetto di rinforzo positivo della sostanza che rende più probabile la successiva ricerca della sostanza dopo la somministrazione, ma tale effetto di rinforzo è inferiore a quello per i barbiturici. La somministrazione delle benzodiazepine per via orale non determina autosomministrazione negli animali [4]. Studi su umani mostrano che le benzodiazepine determinano un comportamento di preferenza modesto ed i soggetti preferiscono i barbiturici alle benzodiazepine. [3, 4]. Siccome le benzodiazepine interagiscono con il sistema GABA-ergico, è possibile che le sue proprietà di rinforzo siano dovute ad un meccanismo simile a quello per l’alcool, che coinvolge principalmente il sistema dopaminergico. In altre parole, così come per l’alcool, l’aumento dell’attività dei neuroni dopaminergici potrebbe essere una conseguenza dell’aumento dell’inibizione GABA-ergica su altri sistemi inibitori che determinano una diminuzione dell’attività dopaminbergica dei neuroni dell’area tegmentale ventrale nel tronco dell’encefalo. La diminuzione dell’inibizione GABA-ergica sui sistemi che inibiscono la produzione di dopamina ha come conseguenza un aumento dell’attività dopaminergica stessa, con conseguente effetto di rinforzo. Inoltre le proprietà ansiolitiche della sostanza probabilmente contribuiscono all’instaurarsi di un meccanismo di rinforzo psicologico.

L’overdose da benzodiazepine di solito non provoca la morte se il farmaco è assunto singolarmente, senza assumere altre sostanze contemporaneamente. L’esito può essere fatale, invece, se l’overdose da benzodiazepine avviene quando esse sono assunte in combinazione con alcool ed altre droghe che deprimono l’attività del SNC.

Dopo una terapia con le benzodiazepine prolungata nel tempo si possono verificare una serie di effetti tossici a carico del SNC, che determinano, a livello comportamentale, un certo numero di sintomi tipici che includono emicrania, irritabilità, confusione, deficit di memoria, depressione, insonnia e tremore.

L’assunzione prolungata di benzodiazepine determina tolleranza ai loro effetti terapeutici e ad altri effetti comportamentali [5, 2]. Ciò significa che, a parità di dose assunta, tali effetti diminuiscono di intensità in funzione del tempo di assunzione. Tale effetto può essere determinato dalla riduzione dell’attività GABA-ergica come risultato della desensibilizzazione del recettore per le benzodiazepine dovuto ad una prolungata esposizione alla sostanza [2]. La tollleranza al farmaco, comunque, è blanda ed a dosi terapeutiche molti pazienti non necessitano di aumentare la dose del farmaco assunta per mantenere gli stessi effetti ansiolitici.

La cessazione improvvisa dell’assunzione prolungata di benzodiazepine può portare ad una serie di disturbi a carico del sonno, problemi gasrointestinali, sensazione di malessere, perdita di appetito, ansia, disturbi percettivi come alterazione della soglia sensoriale per le luci, i suoni e gli odori. In rari casi, dopo assunzione prolungata di alte dosi, si verificano psicosi e convulsioni. La gravità dei sintomi conseguenti all’astinenza è, di solito, più marcata per le benzodiazepine che sono eliminate dal corpo più velocemente, come il triazolam e l’alprazolam, che per quelle eliminate più lentamente, come il diazepam. La dipendenza dal farmaco è rara in quei pazienti che la utilizzano per diverso tempo al fine di curare alcune patologie croniche, come panico, fobie sociali o agorafobia. In soggetti che abusano di più droghe o in cura con terapia di metadone contro l’abuso di eroina, si instaura una forma di dipendenza psicologica alle benzodiazepine, dovuta principalmente agli effetti ansiolitici della sostanza.

Anche a dosi terapeutiche l’assunzione prolungata della sostanza può dare origine ad una forma di dipendenza fisica. Così come per l’alcool e per i barbiturici subentra una sindrome d’astinenza dopo cessazione dell’assunzione cronica, dovuta principalmente ad un decremento dell’attività GABA-ergica e caratterizzata da un aumento dell’ansia ed insonnia. In generale durante l’astinenza si verificano gli stessi sintomi che hanno richiesto il trattamento con la sostanza. In conseguenza di una massiccia dipendenza, durante la sindrome d’astinenza possono comparire tremori, insonnia in forma più grave e deliri. Durante l’astinenza da benzodiazepine, come in quella da oppiati o alcool, l’ansia cresce parallelamente all’aumento di attività del Locus Coeruleus. Ciò è dovuto principalmente alla desensibilizzazione dei recettori per le benzodiazepine che determina un aumento dell’attività noradrenergica. Dato che è dimostrato che un aumento dell’attività del Locus Coeruleus conseguente a stimolazione chimica o elettrica negli animali determina un aumento dell’ansia e dell’arousal, è possibile che le conseguenze comportamentali della sindrome d’astinenza dalle benzodiazepine siano determinati da un aumento dell’attività noradrenergica nel Locus Coeruleus conseguente a desensibilizzazione del recettore per le benzodiazepine.

 Riferimenti bibliografici

[1] US Congress, Office of Technology Assessment, Biological Components of Substance Abuse Addiction, OTA-BP-BBS-117 (Washington, DC: US Government Printing Office, September 1993).

[2] Gallager, D.W., Marley, R.J., and Hernandez, T.D., "Biochemical and Electrophysiological Mechanisms Underlying Benzodizepine Tolerance and Dependence," J. Pratt (ed.), The Biological Basis of Drug Tolerance and Dependence (London: Academic Press, 1991).

[3] Griffiths, R.R., and Sannerund, C.A., "Abuse of and Dependence on Benzodiazepines and Other Anxiolytic/Sedative Drugs," H. Meltzer (ed.), Psychopharmacology: The Third Generation of Progress (New York, NY: Raven Press, 1987).

[4] Morgan, W.W., "Abuse Liability of Barbiturates and Other Sedative-Hypnotics," Advances in Alcohol and Substance Abuse 9:67-82, 1990.

[5] File, S.E., "The History of Benzodiazepine Dependence: A Review of Animal Studies," Neuroscience & Biobehavioral Reviews 14:135-146, 1990.